БИОСИНТЕЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ МАКРОМОЛЕКУЛ
БИОСИНТЕЗ АМИНОКИСЛОТ И ГЕМА
S-аденозилметионин — основной донор метильных групп
Тетрагидрофолат может нести метильную группу в N5, но его собственный потенциал переноса группы недостаточно высок. В большинстве процессов биосинтеза донором активированной метильной группы является S-аденозилметионин, с которым мы уже сталкивались, когда рассматривали превращение фосфатидилэтаноламина в фосфатидилхолин (раздел 20.3). S-аденозилметионин синтезируется путем переноса аденозильной группы АТФ на атом серы метионина. Метильная группа метионина активируется положительным зарядом соседнего атома серы, поэтому его реакционная способность намного выше, чем у N5-метилтетрагидрофолата.
Синтез S-аденозилметиония необычен тем, что пирофосфатная группа АТФ расщепляется на пирофосфат и ортофосфат. Затем гидролизуют пирофосфат. Следовательно, во время этой реакции активации все фосфорно-кислородные связи в АТФ разрываются, что значительно увеличивает реакционную способность метильной группы.
5-аденозилгомоцистеин образуется, когда метильная группа S-аденозилметионина переносится на акцептор, например фосфатидилэтаноламин. Затем S-аденозилгомоцистеин гидролизуется до гомоцистеина и аденозина.
Метионин можно регенерировать путем переноса метильной группы N5-метилтетрагидрофолата. Эта реакция катализируется гомоцистеинметилтрансферазой.
В этом переносе метильной группы кофермент гомоцистеинметилтрансфераза участвует в качестве посредника для метилкобаламина. В целом, у млекопитающих известна только одна реакция, для которой необходим витамин B12, это перегруппировка L-метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА (раздел 18.11). Другие доноры, такие как бета, продукт окисления холина, также могут участвовать в метилировании гомоцистеина с образованием метионина.
Эти реакции образуют цикл активированной метильной группы (рис. 21.7). Металлические группы вступают в цикл, когда гомоцистеин превращается в метионин, и становятся высоко реактивными из-за разрыва трех высокоэнергетических (~ P) связей. Высокий потенциал переноса метильной группы S-аденозилметионина позволяет переносить ее к широкому спектру акцепторов, например к аминогруппе нейромедиатора норэпинефрина (Раздел 37.11) и остатку глутаминовой кислоты одного из регуляторных белков хемотаксиса. (Раздел 37.23).
Цистеин синтезируется из серина и гомоцистеина
Помимо того, что гомоцистеин является предшественником метионина в цикле активированной метильной группы, он также является промежуточным звеном в синтезе цистеина. Серин и гомоцистеин конденсируются с образованием цистатионина (рис. 21.8). Эта реакция катализируется пиридоксальным ферментом цистатионин синтетазой. Затем цистатионин дезаминируется и расщепляется на цистеин и α-оксобутират под действием другого фермента пиридоксаля — цистатиониназы. Общее уравнение этих двух реакций выглядит следующим образом:
Гомоцистеин + серин → цистеин + α-оксобутират.
Обратите внимание, что атом серы цистеина происходит от гомоцистеина, а углеродный скелет — от серина.
Семь потенциальных преимуществ SAM-e (адеметионина)
Препараты S-аденозилметионина обладают удивительным терапевтическим действием, а именно:
- Он действует как антидепрессант
- Снимает остеоартроз
- Улучшить симптомы фибромиалгии
- Поддерживает функцию печени
- Может улучшить работу мозга
- Он действует как естественное болеутоляющее
- Может улучшить симптомы астмы
Рассмотрим подробнее каждое из этих свойств и дадим научное обоснование.
Работает как антидепрессант
Несколько плацебо-контролируемых исследований продемонстрировали антидепрессивные свойства S-аденозилметионина, но доказательства в настоящее время неубедительны. Исследования показывают, что уровни SAM-e, как правило, ниже у людей с депрессией, чем у людей, которые не сообщают о симптомах депрессии. Поэтому считается, что он оказывает благотворное влияние при депрессии. Но большинство проведенных исследований длились всего несколько недель и включали небольшое количество участников.
Всесторонний обзор 2016 года, опубликованный в журнале «Цели лекарств для ЦНС и неврологических расстройств», показал, что SAM-e нацелен на критические компоненты, вовлеченные в патофизиологию основного депрессивного расстройства. А несколько рандомизированных контролируемых исследований подтвердили, что S-аденозилметионин превосходит плацебо и трициклические антидепрессанты. Исследователи также отметили, что недавние результаты демонстрируют эффективность препаратов адеметионина у пациентов, не реагирующих на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонин-норадреналина (5).
Интересное исследование, проведенное учеными из Мельбурна, Австралия, показало, что когда SAM-e использовался для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых, он превосходил плацебо у мужчин, но не у женщин. Это двойное слепое рандомизированное клиническое исследование предполагает, что пол может влиять на антидепрессивную эффективность SAM-e, при этом более высокие терапевтические эффекты наблюдаются у мужчин (6).
Тем не менее, необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью понять потенциал S-аденозилметионина в лечении депрессии и иметь в виду, что некоторые из этих исследований включают использование внутривенного SAM-e, а не пероральных форм, принимаемых перорально.